(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈是一种药物中间体，可由丁-3-烯-l-醇和环戊酮为起始原料，通过六步反应制备得到。

制备^[1]

1、6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(c)的制备

向丁-3-烯-l-醇(100g，1.38mol)的溶液添加在二氯甲烷(dcm)(1,200ml)中的环戊酮(232g，2.77mol)。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经60min添加三氟(tfa)(1,000ml)的溶液。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在meoh(2,000ml)中，在其中添加na2co3(300g)，并且在室温下搅拌2小时、过滤并浓缩。用ch2cl2(2×500ml)萃取粗产物。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并且浓缩，从而得到化合物6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g，粗品)。

2、6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(2)的制备

向6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g，粗品)的溶液添加在thf(200ml)中的pcc(20g)和硅胶(20g)。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将粗产物经由快速色谱法(flash chromatography)(sio2；20:1己烷:etoac)纯化，从而得到为无色澄清液体的6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g，4.7％收率，2步，1hnmr确认)。

3、2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.51癸-9-叉基)甲酯(3)的制备

向6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g，64.8mmol)的溶液添加在(100ml)中的2-氰基甲酯(9.6g，97.2mmol)、acoh(0.8g，14mmol)和nh4oac(1.2g，16.2mmol)。将溶液在回流下搅拌4小时直至在迪安-斯达克(dean-stark)中不再收集到水。将反应混合物用水(100ml)缓慢地猝灭，并且用etoac(2×100ml)萃取混合物。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(sio2；20:1己烷:etoac)纯化，从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)甲酯(8g，55％收率，1h nmr确认)。

4、2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)甲酯(4)的制备

在无水thf(50ml)中添加2-溴吡啶(5.3g，34.1mmol)的溶液。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经0.5小时添加氯(1-甲基乙基)镁(17ml，34.1mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌4小时。在其中添加cui(2g，3.41mmol)，并且在室温下搅拌0.5小时。在其中添加在无水thf(50ml)中的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)甲酯(8g，34.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时并且将其倒入100g冰和2n hcl(50ml)中。然后用etoac(3×50ml)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(sio2；5:1己烷:etoac)纯化，从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)甲酯(4g，38％收率，lh nmr确认)。

5、2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(5)的制备

向2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)甲酯(4g，12.7mmol)的溶液添加在乙二醇(50ml)中的koh(1.4g，25.4mmol)。将溶液在120℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(100ml)缓慢地猝灭，并且用etoac(2×100ml)萃取混合物。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(sio2；4:1己烷:etoac)纯化，从而得到为白色固体的2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(3g，90％收率，1h nmr确认)。

6、(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(6)的制备

将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(6.5g)的溶液通过手性分离纯化，从而得到为白色固体的(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(3g，45％收率，1h nmr确认)。

参考文献

[1] [中国发明] cn201780041032.8 用于治疗疼痛的氘代化合物